Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ — это гетерогенное заболевание, характеризующееся различными клиническими и эндокринными проявлениями. Диагноз заболевания выставляется в том случае, если в до­полнение к характерной ультразвуковой картине выявляется нерегулярность менструального цикла, признаки гиперандрогенни, ожирение или эндокринные (повышение Л Г и тестостерона) проявления.

Синдром поликистозных яичников

Симптомы:
• Ожирение выяляется почти в 40% случаев.
• Акне, гирсутизм и аллопеция — 70%.
• Нерегулярные менструации, или олигоменорея (длительность менструального цикла составляет более 35 дней, но менее 6 мес.) аменорея (отсутствие месячных в течение более полу­года) — до 70% случаев.
• Снижение фертильности вследствие подавления продукции белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста I (ИФР 1). Концентрация последнего повышается, что приводит к дальнейшему усилению продукции андрогенов яичниками. ИФР потенцирует действие фолликулостимулируюшего гор­мона в отношении клеток гранулезы. Считается, что ИФР мо­жет инициировать или поддерживать дисфункцию яичников при СПКЯ.
• Проявления эндокринных и метаболических расстройств при СПКЯ.
• Гиперинсулинемия. У женщин с ожирением (индекс массы те­ла. ИМТ >30), имеющих СПКЯ, вследствие гиперсекреции инсулина стимулируется выработка андрогенов яичниками, что в свою очередь вызывает гирсутизм, нарушения менстру­ального цикла и бесплодие .
• Для выявления гиперинсулинемии в сыворотке крови натощак определяется уровень инсули­на. У женщин с СПКЯ повышение уровня инсулина определя­ется чаше, чем у женщин аналогичного веса, не страдающих СПКЯ.
• Избыток инсулина усиливает выброс Л Г в ответ на стимуля­цию гипофиза гонадолиберином и увеличивает биологическую активность андрогенов посредством снижения синтеза в пече­ни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).
• Может наблюдаться подъем уровня Л Г (Л Г> 10 МЕ/л ) в середине фолликулиновой фа­зы. Определяется повышение уровня тестостерона более 3,0 нмоль/л. При повы­шении уровня тестостерона >4,8 нмоль/л следует исключить андрогенсекретирующие опухоли яичников или надпочечников, синдром Кушинга и врожденную гиперплазию надпочечников. Для этого в 23.00 дают 1 мг дексаметазона, а в 9.00 следующего ут­ра измеряют уровень кортизола в плазме крови. В норме уровень кортизола составляет 180—800 нмоль/л. Уменьшение уровня кор­тизола плазмы ниже 150 нмоль/л после нагрузочной пробы по­зволяет исключить диагноз синдрома Кушинга.
• Уровень эстрогенов при СПКЯ обычно нормальный.
• Повышенный уровень пролактина.
• ИМТ >30 ассоциируется с повышением частоты гирсутизма, гипертестостеронемии, нарушений менструального цикла и бесплодия. Снижение массы тела может способствовать ку­пированию данных симптомов.
• Следует оценить толерантность к глюкозе (частота возникно­вения сахарного диабета у женщин с ожирением и СПКЯ со­ставляет 11%).
• Алиментарные расстройства могут быть связаны с действием лептина, который нарушает ритмичность выделения гонадо-либерина в гипоталамусе.
Ультразвуковые признаки СПКЯ.
• Определяются увеличенные яичники (объемом более 9 мл), со­держащие 10 или более кист диаметром 2-8 мм. расположен­ных обычно в одной плоскости по периферии, центральная строма утолщена, эхопозитнвна.
• Учитывая то, что при трансабдоминальном УЗИ может быть пропущено до 30% случаев СПКЯ, показано проведение трансвагинального УЗИ.
• Поликистозные яичники могут быть вариантом наследуемого фенотипа и обнаруживаются примерно у 20% здоровых жен­щин. При гирсутизме поликистозные яичники определяются более чем в 90% случаев, а при ановуляторной форме беспло­дия — в 75%.
• Толщина эндометрия более 5 мм указывает на адекватную эстрогенную насыщенность организма. При толщине эндомет­рия, превышающей 15 мм, следует спровоцировать возникно­вение кровотечения отмены, после которого толщина эндоме­трия должна уменьшаться. Если этого не произошло, следует провести биопсию эндометрия для исключения его гиперпла­зии.

Факторы, определяющие выбор тактики при лечении СПКЯ.
В первую очередь следует нормализовать ИМТ. Повышение ИМТ коррелирует с возрастанием частоты гирсутизма, наруше­нием менструального цикла и бесплодием. Частота возникновения сахарного диабета у тучных женшин с СПКЯ составляет 11%. Снижение массы тела способствует купированию симптомов СПКЯ и улучшает эндокринный профиль пациентки, что до­стигается в основном за счет коррекции гиперинсулинемии и гиперандрогении. Поэтому перед применением стимуляторов ову­ляции следует добиться снижения веса тела. Для женщин с СПКЯ не характерен дефицит эстрогенов. Потому при аменорее риск остеопороза не повышен, чего нельзя сказать о риске гиперплазии и карциномы эндометрия. Лечение зависит от характера жалоб пациентки. Для контроля цикла и по­лучения регулярных кровотечений отмены могут использоваться оральные контрацептивы, противопоказанием к приему которых является повышенный ИМТ из-за возрастания при ожирении риска венозной тромбоэмболии. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают уровень тестостерона в сыворот­ке крови и уменьшают проявления гирсутизма и акне. Наиболее подходящими KOK являются те, которые содержит этинилэстрадиол и ципротерона ацетат.

ГИРСУТИЗМ
Лечение — общие мероприятия:
• Снижение веса может способствовать восстановлению нор­мального менструального цикла.
• Для отбеливания волос на теле и на лице применяется пере­кись водорода.
• Для временного удаления волос с тела используют выщипыва­ние, бритье, удаление волос при помощи воска и депиляторов-кремов. Выщипывание стимулирует рост волос и может вызывать воспаление волосяных фолликулов. Единственным физическим методом, позволяющим безвозвратно удалять во­лосы, является электролиз. Процедура занимает много време­ни, она достаточно болезненная и дорогостоящая, кроме того, бывают случаи роста волос из разрушенных волосяных луко­виц.
• Фармакологические препараты замедляют рост новых волос, но не устраняют те, которые уже выросли.
• Степень выраженности гирсутизма может быть оценена коли­чественно, но обычно, для оценки эффективности терапии, бывает достаточно полуколичественной субъективной оценки, которую дает сама пациентка и которая характеризует скорость роста волос и необходимость прибегать к косметическим про­цедурам.

Фармакотерапия гирсутизма. Подавление секреции андрогенов.
Комбинированные оральные контрацептивы:
• Для большинства женщин КОК являются препаратами выбо­ра, так как доказана их эффективность в лечении гирсутизма.
• КОК подавпяют секрецию Л Г и, следовательно, Л Г-опосредованную выработку андрогенов в яичниках.
• Эстрогенный компонент снижает клиренс ГСПГ, повышая, та­ким образом, его концентрацию и уменьшая количество сво­бодного тестостерона.
• Прогестероновый компонент контрацептива обеспечивает ре­гуляцию цикла и предотвращает развитие гиперплазии эндо­метрия.

Побочными эффектами КОК являются увеличение массы тела, тошнота, эмоциональная лабильность и болезненность молоч­ных желез. Противопоказанием к их приему является перенесен­ный ранее венозный тромбоз и ожирение (ИМТ >30), которое также увеличивает риск тромбоза. К относительным противопоказаниям относятся артериальная гипертензия и наследствен­ность, отягощенная раком молочной железы и тромбоэмболией.

Ципротерона ацетат:
• Ципротерона ацетат связывается с рецепторами дегидротестостерона и является его конкурентным ингибитором.
• Препарат является мощным прогестагеном, обладающим сла­бым кортикостероидо-подобным действием.
• Подавляет выработку гонадотропина и снижает секрецию андрогенов в яичниках.
• Благодаря высокой липофильности препарата его прогестагенная активность сохраняется длительное время. С учетом этого, его назначают на 5-15-й день менструального цикла в дозе 25—100 мг в комбинации с этинилэстраднолом по 20—3S мкг с 5-го по 25-й день, т.е. по так называемой обратно последова­тельной схеме.
• Также могут использоваться КОК, содержащие ципротерон ацетат. У женщин с легкими симптомами гирсутизма применя­ется Дианетт/Диане. Препарат содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата.
Побочные эффекты. Ципротерона ацетат переносится, как прави­ло, хорошо. К его побочным эффектам относятся увеличение массы тела, отеки, головная боль, утомляемость, лабильность на­строения, снижение либидо и болезненность молочных желез. В отдельных случаях, при приеме препарата в больших дозах (>200 мг/сут.), развивалась гепатоцеллюлярная карцинома. Из-за высокой липофильности препарата в течение 3 мес. после окончания его приема пациенткам не рекомендуется беремен­ность.
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормонов (гонадолиберина) -аГнРГ.
• Применение аналогов гонадолиберина в качестве препаратов первого ряда при лечении гирсугизма обходится слишком дорого.
• Препараты этой группы вызывают более сильное угнетение стероидогенеза в яичниках, чем КОК, и поэтому считаются бо­лее эффективными, хотя эстрогены, входящие в состав КОК, увеличивают уровень ГСП Г и снижают содержание свободного тестостерона.
• Комбинация аналогов гонадолиберина с ниэкодозированными КОК или препаратами эстрогензаместительной терапии явля­ется более эффективной, чем любой из перечисленных препа­ратов в отдельности, хотя окончательного заключения по результатам применения этой комбинации пока нет. Аналоги гонадолиберина не могут использоваться длительное время, так как повышают риск развития остеопороза.

Периферические блокаторы андрогенов, антагонисты рецепторов, андрогенов.
В клинической практике используется два класса данных препа­ратов. Одни из них конкурируют с тестостероном и дегидротестостероном (ДГТ) за связывание с рецепторами андрогенов. Другие, ингибиторы 5а-редуктазы, ингибируют превращение тестостеро­на в обладающий более мощным андрогенным действием ДГТ. Препараты обоих этих классов должны использоваться совместно с КОК, так как антиандрогенные препараты могут неблагоприят­но влиять на развитие гениталий у плодов мужского пола.

Спиронолактон:
• Спиронолактон является антагонистом альдостсрона и калий-сберегаюшим диуретиком.
• Препарат обладает также мощным периферическим антиандрогенным эффектом.
• Он ингибирует связанные с цитохромом Р450 ферменты, кото­рые участвуют в стероидогенезе в яичниках и надпочечниках. В дополнение к угнетению выработки тестостерона, спироно­лактон усиливает его метаболический клиренс.
• Клиническая эффективность спиронолактона зависит от дозы. Терапевтическая доза препарата составляет 50-200 мг/сут., а его лечебное действие начинается уже с дозы 25-50 мг.

Побочные эффекты. Препарат обладает легкой прогестагенной активностью и может вызывать полименорею почти в 80% случа­ев. Для предотвращения этого препарат можно назначать совме­стно с КОК. Примерно у 20% женщин, принимающих препарат в дозе 200 мг/сут., возникают желудочно-кишечные расстрой­ства: тошнота, рвота, диарея и дискомфорт в брюшной полости. В 40% случаев могут возникать неврологические симптомы — го­ловная боль, спутанность сознания, головокружение, а также бо­лезненность молочных желез. Диуретическое действие спироно­лактона редко оказывается клинически значимым. Также редко препарат вызывает заметную гиперкалиемию, но, тем не менее, его следует избегать у женщин с почечной недостаточностью и принимающих калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-преврашаюшего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II. В начале приема препарата и регулярно в тече­ние всего периода его использования следует измерять артери­альное давление и уровень калия сыворотки крови, особенно ес­ли препарат принимается в больших дозах. Обязательно исполь­зование подходящего метода контрацепции.

Флутамид
• Флутамнд является ингибитором рецепторов андрогенов.
• Обычно препарат применяется в дозе 250-75 мг/сут. Учитывая гепатотоксичность препарата, особенно выраженную при при­еме 500-750 мг флутамида в сутки, крайне важным является мониторинг печеночных тестов.
• Подавляет активность 5а-редуктазы, что в свою очередь ингибирует процесс преврашення тестостерона в более мощный андроген — ДГТ.
• Препарат ингибирует в первую очередь активность 5а-редуктазы II типа. Но так как развитию гирсутизма способствует комбинированное действие 5а-редуктазы I и II типов, препа­рат оказывается лишь частично эффективным.
• Прием препарат в дозе 5 мг/сут. способствует заметному сни­жению выраженности гирсутизма, не вызывая при этом значи­тельных побочных эффектов. Для излечения гирсутизма требуется много времени. Каждый цикл роста волос на лице занимает 2-3 мес, и влияние препара­та на рост волос становится очевидным лишь после 4—6 мес. ле­чения.

Метформин.
• Метформин подавляет образование глюкозы в печени и увели­чивает чувствительность периферических тканей к инсулину, что способствует снижению его секреции.
• У женщин с СПКЯ препарат снижает выраженность гиперандрогении и корригирует нарушения выработки гонадотропинов.
• Препарат способен восстанавливать регулярный менструаль­ный цикл, овуляцию и фертильность.
• Прием метформина (1.5-2.5 г/сут., за 2 приема) вызывает повышение ГСП Г.

Состояния, сопутствующие длительно текущему СПКЯ:
• Артериальная гипертензия.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы.
• Сахарный диабет.
• Повышается содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижается содержание липопротеи­нов высокой плотности (ЛПВП) и повышается содержание триглицеридов.
• Карцинома эндометрия.
Пациентки с СПКЯ подлежат длительному скринингу на сахар­ный диабет, дислипидемию и артериальную гипертензию.

АМЕНОРЕЯ
Физиологические причины аменореи — беременность, лактация и менопауза. Эстрогенными причинами являются экзогенные
гормоны. Аменорея может быть обусловлена анатомическими факторами (дефект или отсутствие матки или влагалища) или эн­докринными (недостаточная стимуляция эндометрия яичнико­выми гормонами).

Первичная аменорея. Нормальное половое созревание:
• При ежемесячных циклических болях и выявлении выбухающей, неперфорированной девственной плевы синеватого цве­та и иногда пальпируемой матки, ставится диагноз криптоменореи (ложная аменорея). После надсечения плевы выделяет­ся жидкость, по цвету и консистенции напоминающая шоко­лад, репродуктивная функция при этом не страдает.
• Другой причиной первичной аменореи является атрезия влага­лища, для пластики которой требуется более обширное опера­тивное вмешательство и применение влагалищных расширите­лей.

Нарушенное половое созревание:
• Дисгенезия гонад: матка может быть атрезирована или иметь очень маленькие размеры. Концентрация гонадотропина при этом обычно высокая. Следует исключить наличие в кариотине Y-хромосомы.
• Синдром Тернера (45X0): фенотипически характерны: низкий рост, наличие кожных складок на шее, вальгусная деформация локтевых суставов и широко расставленные соски. Могут на­блюдаться врожденные пороки сердца и гипотиреоз. Признаки эстрогенной активности могут быть следствием замедления атрезии ооцитов или мозаицизма кариотипа.
• Новообразования гипофиза: краниофарингиома или грануле­ма.
Вторичная аменорея:
• Стрессовая, климатическая, алиментарная аменорея: сниже­ние активности гоналолиберин-продуцируюших нейронов гипоталамуса вызывает функциональные нарушения его дея­тельности, что в свою очередь приводит к соответствуюшему снижению выработки ЛГ и ФСГ. У здоровых женщин в фолли­кулиновую фазу цикла ЛГ секретируется гипофизом примерно I раз в час, что соответствует ежечасным всплескам активности гонадолиберин-продуцирующих нейронов гипоталамуса. Если выброс ЛГ происходит реже, чем 1 раз в 2 ч. нормальное развитие фолликула нарушается, и овуляция не происходит.
• Синдром поликистозных яичников: следует исключить бо­лезнь Кушинга. Измерение уровня 17а-гидроксипрогестерона в фолликулиновой фазе цикла позволяет распознать врожден­ную (или частичную) гиперплазию надпочечников. У пациен­ток с этим синдромом пубархе нередко наблюдается раньше, чем развиваются молочные железы и наступает менархе, что указывает на высокий уровень тестостерона. При проведении дексаметазонового теста (0,25 мг дексамстазона на ночь) уро­вень тестостерона снижается.
• Гиперпролактинемия.
• Синдром резистентных яичников: в яичниках содержится много примордиальных фолликулов, которые нечувствитель­ны к действию гонадотропинов.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ ЯИЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
• Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) возни­кает в результате недостаточного образования фолликулов в период развития яичников или вследствие повышенной ги­бели фолликулов (атрезии) в репродуктивном периоде.
• Ее проявления: аменорея, гипоэстрогения и повышенный уро­вень гонадотропинов (ФСГ >40 МЕ/л) развивающиеся до 40-летнего возраста.
• Встречается нередко, и у женшин 40-летнего возраста наблю­дается примерно в 1 случае из 100,
В возрасте15-29 лет встречается с частотой 10 на 100 000; 30-39лет- 76 на 100 000; 40-44 года — 881 на 100 000.
• В большинстве случаев ПЯН является идиопатической. При­чину удается выявить лишь в 30% случаев.
• Учитывая то, что симптомов, предвещающих наступление яич­никовой недостаточности, не существует, ранняя диагностика ПЯН затруднена, но, тем не менее, важна.
• ПЯН сочетается с первичной аменореей в 10—28% случаев, а со вторичной аменореей — в 4-18%.
• 10% женщин, заболевших эпидемическим паротитом, перено­сят диффузный оофорит. который может привести к атрофии и фиброзу яичников с утратой фолликулярных структур.
• Облучение с лучевой нагрузкой >6 Гр обычно вызывает необ­ратимую яичниковую недостаточность.
• Особой устойчивостью к облучению обладают гонады девочек препубертатного возраста. .

Преждевременная яичниковая недостаточность и фертильность
• ПЯ Н нередко имеет интермиттирующий характер, и на ее ран­ней стадии могут происходить овуляции.
• Ни одна лечебная методика не показала себя эффективной для повышения вероятности наступления спонтанной беременно­сти.
• Наступление беременности при ПЯН возможно только при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (использование донорской яйцеклетки).
• При ПЯН крайне важной является психологическая поддерж­ка женщин, не успевших родить детей.
• Учитывая имеющийся при ПЯН эстрогенный дефицит, для профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболе­ваний требуется проведение заместительной гормональной те­рапии (ЗГТ).
• Женщинам, имеющим устойчивую симптоматику дефицита андрогенов (снижение либидо и апатия), следует назначить андрогензаместительную терапию.